Süße Innovationen 2

Diese Uhr hat keine DNA.
Foto: I. Grosjean via Wikimedia

Ein Zifferblatt, Zeiger, Schrauben, ein paar Metallfedern, winzige Zahnräder und ein Metalldeckel liegen verteilt auf einer staubigen Strasse. Plötzlich kommt Wind auf und wirbelt die ganze Feinmechanik durcheinander. Sobald der Sturm sich legt, sehen wir eine tickende Uhr vor uns liegen. Unmöglich? Genau. William Paley, ein Philosoph des 18. Jahrhunderts, schloss daraus, dass Design einen Designer voraussetzt. Wenn er beim Spaziergang in der Heide eine Uhr finde, so Paley, könne er wohl davon ausgehen, dass jemand das Ding planvoll zusammengeschraubt hat.

Genauso unwahrscheinlich wie eine vom Wind zusammengesetzte Uhr ist es doch, sagen heutige Zeitgenossen unter Hinweis auf den alten Paley, dass durch einen blinden evolutionären Prozess Innovationen in der Stammesgeschichte entstehen – Vogelflügel, Augen und Gehirne zum Beispiel.

Das klingt zwar ganz vernünftig, ist aber trotzdem falsch, denn komplexe Innovationen entstehen in der Evolution eben nicht in einem grossen, geplanten Wurf, sondern Schritt für Schritt über sehr lange Zeiträume. Die Zwischenstufen haben dabei meist je eigene Funktionen und werden deshalb von der natürlichen Selektion begünstigt. Aber eine interessante Frage ergibt sich schon aus dem Bild von der Uhr in der Heide: Wie genau entstehen denn neue Eigenschaften lebender Organismen? Ein wichtiger genetischer Mechanismus, der Neues möglich macht, ist die Genduplikation, und um die soll es heute gehen.

Zuerst ein nicht-biologischer Vergleich in der Tradition Paleys: Diese Homepage, Panagrellus.de, hat viele ausgetüftelte Funktionen und eine individuelle Gestaltung, sie ist nicht einfach eine Kopie von anderen Seiten. Ich kann aber kein html, ich habe nicht die geringste Erfahrung im Erstellen von Websites. Wie geht das? Da muss mir doch jemand geholfen haben, ein intelligenter Webdesigner zum Beispiel? Nein, nicht direkt. Ich habe mir einfach eine Vorlage von der Blogger-Plattform WordPress kopiert und sie an meine Bedürfnisse angepasst. Zum Beispiel wollte ich drei Elemente im Hauptmenü und ein „featured image“ neben dem Anfang der Texte auf der Hauptseite. Farbe und Schriftart sollten eine individuelle Note reinbringen. Ohne Ahnung wie ich das hinbekomme, habe ich einfach solange mit den Parametern im mir unverständlichen CSS-Kauderwelsch der Vorlage gespielt, bis es ungefähr so aussah wie ich wollte – Versuch und Irrtum. Wenn ich zwischendurch meine Kopie der Vorlage heillos verhauen habe, bin ich einfach wieder zur Ursprungsversion zurückgekehrt.

Selbstporträt des Autors beim Bloggen
Foto: NY Zool. Society via Wikimedia

Zugegeben, mein Gestümper mit den Skripten ist nicht direkt vergleichbar mit dem evolutionären Prozess von Mutation und Selektion. Ich hatte einen Plan und habe versucht, aus Fehlern zu lernen. Ein besseres Bild wäre es, hätte ich mir die Augen verbunden und wahllos auf die Tasten gehauen – im Laufe eines Menschenlebens keine zielführende Methode, aber in den geologischen Zeiträumen, in denen Evolution stattfindet, würde auch durch zufälliges Tippen irgendwann eine brauchbare Website entstehen.

Worauf es mir mit diesem schrägen Vergleich ankommt: das Prinzip „Kopieren und Pfuschen“ findet ähnlich im Genom statt; aus einem Gen werden zwei, und schon hat die Evolution eine innovative Spielwiese in Form zweier identischer Gene – eine Kopie kann quasi beliebig durch Mutationen verändert werden, da es ja einen backup gibt, und manchmal, wirklich ganz selten, kommt dabei etwas heraus, was dem Organismus Vorteile im darwinischen Ringen ums Überleben verschafft.

Susumu Ohno hat diese Idee bereits 1970 eingebracht, ohne dass sich damals viele Leute dafür interessiert hätten. Viel später, nachdem die ersten Genome sequenziert waren, haben die Wissenschaftler bemerkt, dass Ohno den richtigen Riecher hatte und es gibt nun schöne Beispiele für den Prozess der „Genduplikation mit anschliessender Funktionsänderung“.

Aber wie genau entstehen neue Eigenschaften im Zusammenspiel von Duplikation und Mutation? Karin Voordeckers und Kollegen von vor Kurzem in einer Veröffentlichung in PLOS Biology diese Frage unter die Lupe genommen. Ich vereinfache die Sache hier ein wenig und konzentriere mich auf diese beiden Hypothesen:

1. Das ursprüngliche Gen (vor der Verdopplung) vereint schon verschiedene Funktionen, aber als „Generalist“ kann es nicht alles gleich gut machen. Nach Verdopplung behalten und optimieren die Kopien je einen spezialisierten Job und verlieren die jeweils andere Funktion.

Oder so:

2. Das ursprüngliche Gen hat nur eine Aufgabe. Erst nach der Duplikation erwirbt eine der beiden Kopien ganz neue Eigenschaften.

Um diese Hypothesen an einem Fallbeispiel zu bewerten, haben sich die Biologen um Voordeckers die Genfamilie MalS aus Pilzen vorgenommen, speziell die aus der Bierhefe Saccaromyces cerevisiae. Zur MalS-Familie gehören spezialisierte Stoffwechsel-Enzyme, die Maltasen und Isomaltasen. (Iso)Maltasen wandeln verschiedene Erscheinungsformen des Zuckers in diejenige Form um, die der Organismus direkt verwerten kann, Glukose. (Da die Autoren der Studie aus Belgien stammen, sollte ich erwähnen, dass es ohne diesen Prozess kein Bier gäbe. Maltose entsteht beim Abbau der Stärke aus der Gerste. Bevor die alkoholische Gärung im Bierbottich beginnen kann, wandeln die vom Brauer zugesetzten Pilze mit ihren Maltasen die Maltose in Glukose um. )

Maltasen bei der Arbeit
Foto: WolfmanSF via Wikimedia

Biochemisch funktioniert das so: Der Ausgangszucker, also zum Beispiel Maltose, dockt in einer Tasche des Enzyms an, dort wird dann an der chemischen Struktur des Zuckers gewerkelt und als Endprodukt zwei Moleküle Glukose pro Molekül Maltose freigelassen. Die Mitglieder der MalS -Genfamilie haben sich auf zwei verschiedene Klassen des Zuckers spezialisiert. Maltasen sind gut darin, Maltose und Maltose-artige Zucker wie Sucrose (Fruchtzucker) in Glukose umzuwandeln. Die Isomaltasen dagegen kommen besser mit Isomaltose (logisch!) und Isomaltose-artigen Zuckern zurecht. Maltose und Isomaltose unterscheiden sich nicht in der chemischen Zusammensetzung, aber in der Art, wie die Kohlenstoffringe der Zucker miteinander verbunden sind. Ob das Enzym besser mit Maltose oder Isomaltose zurechtkommt, hängt hauptsächlich von einigen wenigen Aminosäuren an Schlüsselstellen in der aktiven Tasche ab. Und die Aminosäuren wiederum sind in der DNA des dazugehörigen Gens kodiert – das Gen gibt also vor, welche Aminosäuren in welcher Reihenfolge aneinanderzuhängen sind. Mutationen an den Stellen der DNA, die die wichtigen Aminosäurepositionen in der aktiven Tasche des Enzyms kodieren, haben also eventuell grosse Auswirkungen auf die Arbeitsweise des Enzyms.

Soviel zum biochemischen Hintergrund, aber zurück zur eigentlichen Frage: Konnte schon der Urahn der Enzymfamilie beide Subtrate gleichermassen zu Glukose machen, oder sind durch Genverdopplung in der MalS-Genfamilie neue Eigenschaften entstanden? Die MalS-Genfamilie in der Bierhefe besteht aus zwei Maltasen und fünf Isomaltasen. Diese siebenköpfige Familie ist durch mehrere Runden der Genverdopplung entstanden und lässt sich auf ein „Ur-Gen“ zurückführen.

Anhand der heute existierenden Gene haben die belgischen Forscher die wahrscheinlichen DNA-Veränderungen vor und nach den Verdopplungsereignissen rekonstruiert. Die Wissenschaftler drehen quasi am Computer die Zeit zurück und rekonstruieren die Gensequenz der „Vorfahren“ – das macht man mit einem Modell der Evolution von DNA-Sequenzen und wird ein andermal hier näher besprochen. Die eigentlich ausgestorbenen Enzyme erwecken sie wieder zum Leben, indem sie die rekonstruierte DNA in eine Hefe einschleusen. Die Hefezelle stellt dann aus der Vorlage des rekonstruierten Gens die „ausgestorbenen“ Enzyme her – quasi ein Abbild der Urahnen der Maltasen und Isomaltasen, die in heutigen Pilzen aktiv sind. Diese wiedererweckten Enzyme kann man dann reinigen und im Reagenzglas testen.

Wie gesagt, heutige Vertreter der MalS-Familie sind spezialisiert als Maltasen oder Isomaltasen. Die Frage war nun: Konnten die „Ahnen-Versionen“ der heutige Gene beide Zucker in Glucose umwandeln oder nur eine, und wie gut waren sie jeweils darin? Welche Veränderungen in der Gensequenz haben schliesslich den Ausschlag gegeben?

Duplikationen und Funktionswechsel der MalS-Familie
Abb: Voordeckers et al 2012, PLOS Biology

Das kam bei der Arbeit mit den Zombie-Enzymen heraus (siehe die Abbildung aus Veerdeckers Paper oben): Der Urahn der MalS-Familie hat sehr gut Maltose-artige Zucker in Glukose umgewandelt (rote Farbe in der Abb.), konnte aber mit Isomaltose  wenig anfangen. Nach einer ersten Verdoppellungsrunde existierten zwei MalS-Gene, eins davon war weiterhin Maltose-Spezialist, das andere konnte nach einigen Mutationen schon ganz gut mit Isomaltose umgehen (angedeutet durch blaue Farbe in der Abbildung) und ist in seiner heutigen Form, nach weiteren Mutationen, ganz auf Isomaltose spezialisiert.

Auch der Maltose-Spezialist hat sich nochmal verdoppelt, und wieder hat eine Kopie von Maltose auf Isomaltose-artige Zucker umgestellt. Es gab dann noch einige jüngere Duplikationen, die aber keine Funktionswechsel nach sich zogen. Insgesamt eine recht verwickelte Geschichte, aber wichtig ist: Einige Kopien der ursprünglichen Maltase haben nach der Genduplikation ihre Zucker-Vorlieben gewechselt und damit dem Pilz eine neue Nahrungsquelle erschlossen.

Diese Innovation beruht auf Mutationen, die neue Aminosäuren an den Schlüsselpositionen in der Enzymstruktur eingeführt haben. Interessant auch: Die Autoren argumentieren anhand der Struktur der aktiven Taschen, dass ein wirklich bifunktionales Enzym, gleichermassen optimiert für Maltose- und Isomaltose-Stoffwechsel, schwer denkbar ist; erst die Genduplikation hat den Weg zu neuen Zuckerquellen eröffnet. Hier wäre es interessant, mehr darüber zu erfahren, inwieweit die neuen Enzymfunktionen für das Leben und Überleben der Pilze relevant waren. Hängt das Etablieren der Isomaltasefunktion mit Änderungen in der natürlichen Umgebung der Pilze zusammen?

Die Autoren spekulieren ganz am Ende des Artikels ein wenig über mögliche Selektionseinflüsse aus der Umgebung; ein vorsichtiger Versuch der zeitlichen Einordnung legt nahe, dass das Auftreten der Isomaltase-Aktivität zusammenfällt mit dem Auftreten der Blütenpflanzen und vielleicht haben die neuartigen Pflanzen oder ihre Früchte eine neue Kohlenhydratquelle eröffnet, die dann mit Hilfe der optimierten Isomaltase-Aktivität angezapft werden konnte. Aber hier stösst jede Arbeit an Mikroorganismen an ihre Grenzen. Fossilien einer Hefe, die sich vor vielen Millionen Jahren an einer Frucht satt frisst, wird man kaum finden, und die zeitlichen Einordnungen anhand der molekularen Stammbäume sind recht unsicher.

Wie oft in der Biologie, wenn es darum geht, verschiedene Hypothesen zu vergleichen, so muss man auch hier am Ende sagen: Die Wahrheit liegt irgendwo zwischendrin und allgemeine „Gesetze“, wie sie unsere Freunde aus der Physik kennen und lieben, lassen sich schon gleich gar nicht aufstellen. Der Urahn der MalS-Familie war zwar spezialisiert auf Maltose, aber wenn man das Enzym mit Isomaltose füttert kommt auch etwas Glukose heraus. Der strikte Gegensatz zwischen den Modellen 1 („Aufteilung und Optimierung bereits existierender Funktionen“) und 2 („in einer Kopie entsteht eine ganz neue Funktion “), wie oben vielleicht suggeriert, besteht gar nicht.

Allerdings haben die Autoren, in diesem Fallbeispiel zumindest, eine wichtige Idee experimentell untermauert:  Infolge von Genduplikationen können innovative Eigenschaften entstehen, die in einem einzelnen Gen nicht gleichzeitig mit der ursprünglichen Funktion optimiert werden können. In diesem Fall führte dieser Prozess zum Anzapfen einer neuen Zuckerquelle. Um die schiefe Analogie mit einem WordPress-Blog noch weiterzutreiben: Es mag möglich sein, auf einer Website zu gleichen Anteilen über Schokokuchenrezepte und Quantenphysik zu schreiben. Zwei getrennte Blogs, jeweils optimiert für die Vermittlung von Quantenphysik oder Kuchenrezepten,  sind aber erfolgversprechender und machen kaum mehr Aufwand.

 

2 thoughts on “Süße Innovationen

  1. Martin Neukamm Jan 18, 2013 13:42

    Hallo Herr Zauner,

    Guter Text! Die Evolutionsgegner würden allerdings, um im Bild zu bleiben, fragen, woher die Vorlage von der Blogger-Plattform WordPress kommt. Das ist vielleicht die Schwachstelle in der Argumentation: Ein Bauplan muss erst einmal entstanden sein, bevor er sich variieren lässt. Variationen aber sind nur “mikroevolutive” Veränderungen des bestehenden Schemas.

    Auch beim zuckerspaltenden Enzym ist es so, dass sich letztlich “nur” die Substratspezifität ändert, etwas *grundlegend* Neues ist somit aber nicht entstanden: Die Glykosidase bleibt eine Glykosidase. Interessanter wäre es, wenn z.B. aus einer Kinase eine Glykosidase entstanden wäre, möglichst in mehreren aufeinander folgenden Schritten. Oder wenn man zeigen könnte, wie durch zufällige Variation das komplexe Schema der Blogger-Vorlage von WordPress schrittweise entstanden ist.

    Nicht, dass ich mich für solche Einwände der Evolutionsgegner erwärmen kann, aber es wäre sicher hilfreich, auf solche Entgegnungen einzugehen. Leider kann man im Experiment immer noch zu wenig zeigen – insbesondere die Entstehung “irreduzibel komplexer” Systeme lässt sich bislang fast nur theoretisch erschließen, abgesehen von ganz einfachen 2- oder 3-Komponentensystemen vielleicht.

    Beste Grüße, Martin Neukamm

  2. HansZ Jan 18, 2013 18:55

    Vielen Dank für die konstruktiven Anmerkungen!
    Zugegeben, wie jeder Vergleich hat auch der WP-Blog als Metapher für Genduplikation mehrere Hinkefüße. Die WordPress-Software hat jemand mal designed und planvoll umgesetzt, ganz im Gegensatz zum Hefe-Genom. Wo das “Urgenom” einmal herkam ist nicht Thema des Beitrags, aber ich gebe ihnen recht, die Frage könnte sich aufdrängen. Deswegen sage ich noch mal deutlich: mir ging es bei diesem Vergleich einzig und allein um den Aspekt des “Kopieren-und-eine-Version-wahllos-verändern”, den man damit ganz anschaulich erklären kann.

    Ob eine neue Substratspezifität etwas *grundlegend* Neues ist? Kann man auch drüber streiten, und man könnte jetzt lange diskutieren was genau eine “Innovation” ist. Was ich an der Studie aber sehr schön finde: dass die genetischen Ereignisse bis auf die Ebene der Proteinstruktur überzeugend dargelegt sind. Und da widerlegt die Arbeit schon den Einwand “Von nix kommt nix, und wenn ein Gen was Neues macht, was passiert dann mit der alten Funktion” – Es gibt eben beide noch, wenn vorher eine Kopie entstanden ist.

    Wirklich radikale Innovationen sind wahrscheinlich eh selten – es geht eben Schritt für Schritt, wie ich auch in meinem neuen Beitrag über Wale beschrieben habe. Vergleicht man Wal und Nilpferd, muss man sagen, da sind in beiden Linien “grundlegende” Innovationen passiert, aber die einzelnen Schritte, wie sie die Fossilien belegen, sind eher moderat.

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